什么是飞镖？
Dart代表'发育和生殖毒理学'，是常用的缩写代替术语生殖毒理学。Dart研究评估了对实验室动物生殖能力的几个方面的化学物质的影响。这些包括交配性能和生育率，性成熟和后代的生长和发展，有时候是连续几代人。
Dart研究如何发展？
根据3RS原则，DART中的最新演进旨在减少动物使用。此外，由于科学思维和学习设计的发展，因此调节终点要求。例如，最近的重点是评估由许多全球法规驱动的内分泌干扰潜力，包括抵达．
Dart研究如何与标准毒理学研究进行比较？
通常，Dart研究是比标准毒理学研究（如急性口腔毒性研究（测试指南OECD 423）或重复剂量口服毒性研究（试验指南OECD 407或OECD 408）的方式更复杂。
这种复杂性有多种原因：
- 作为研究设计的固有部分，需要交配或乱扔垃圾。这使得通过跨越几天的多个开始日期来复杂化学物流。这对调度试验具有敲击影响，特别是那些可能特定于妊娠或哺乳期的日子，并且需要经验丰富的资源可用性管理。
- 在若干研究设计中包含成年人和后代，常见的设计意味着额外的福利考虑因素。例如，在晚期妊娠和整个哺乳期间提供环境富集。这需要经验涉及护理动物群体的常规程序。
- 测试材料计算必须稳健，并且在适当的研究设计的不同阶段考虑多种动物的群体。一些DART测试的持续时间很长，以满足监管要求，因此每项研究必须展示足够的GLP兼容稳定性和测试材料到期。
- 复杂的研究设计与减少DART测试中涉及的动物数量的目标并优化从每只动物获得的信息的目标变得更为常见。现在一些研究包括可选阶段，其包含由之前的毒性数据驱动。在某些情况下，阶段被持续研究中的特定终点触发，例如延长的一代生殖研究的触发育种阶段（Eogrs测试指南OECD 443）。
- 分析测定应该是稳健和敏感的，以检测一系列发育阶段的分析物，从成年人到年轻后代。例如，成人中需要对内分泌破坏终点的甲状腺激素检测，但也需要在4天内的后代。
- DART研究包括需要支持适当的历史控制数据（HCD）的生殖特定终点，特别是对于胎儿病理等评估。足够的HCD可用，以便将调查结果放入上下文中至关重要。
什么测试指南适用于DART?
下表列出了落在达特伞下的标准当前经合组织研究。
适用于DART研究的化学指南
| 经合组织的测试数量 | 学习名称 | 目标 |
| 经合组织414. | 产前发育毒性研究 | 提供关于产前暴露对怀孕动物和发展胎儿影响的一般信息。这些常见研究是合理的行为直接，并且通常的测试动物物种是大鼠。然而，OECD 414在兔子中的研究可以在较高的吨位频段（经常要求OECD 443研究时）触发。 |
| 经合组织421年 | 再现/发育毒性筛查测试 | 旨在描述测试化学物质对男性和女性生殖性能的影响，包括内分泌干扰终点。 |
| 经合组织422年 | 将重复剂量毒性研究与生殖/发育毒性筛选试验相结合 | 该研究结合了OECD 421和一项为期4周的毒理学研究(OECD 407)。提供了有限的信息，关于测试化学品对男性和女性生殖性能的影响，如性腺功能，交配行为，受孕，怀孕的发展和分娩。 |
| 经合组织416. | 大多数生殖毒性 | 提供有关测试物质对男性和女性生殖系统的完整性和性能的一般信息，以及后代的生长和发展。这不是REACH框架中的首选长期研究，但仍然需要作物保护材料。 |
| 经合组织443年 | 扩展的一代生殖毒性研究（Eogrs） | 这评估了前后化学暴露的生殖和发育效果，以及对孕妇和哺乳期女性和年轻和成人后代的全身毒性的评估。本研究在REACH监管框架内取代了OECD 416，主要目标是降低动物使用量。如果没有触发F1育种，则可以减少40％。 |
| 经合组织426年 | 发育神经毒性研究 | 发展神经毒性研究旨在提供数据，包括剂量 - 反应表征的数据，了解后代的后期神经系统的潜在功能和形态学作用，这些功能可能因在UETO和早期生命中暴露而产生的。 |
飞镖成功的秘密
洞察力学习设计
经合组织443是最具挑战性的Dart研究，因为它是新的和驱动动物使用的优化。经合组织443研究设计是复杂的，涉及对父母生成的交配和检查，对多个终点的后代的F1生成的评估，如果触发，则培育F1代生成F2代。不同的监管机构对F1育种具有不同的意见，因此这也需要审议这一点。
以最具成本效益的方式深入了解监管要求所需的研究设计，有助于确保成功并优化这些昂贵研究的花费。
专业动物专业知识
动物处理和行为的专业知识对于飞镖研究的效率和成功至关重要。
- 有效的应变选择优化了动物用法的效率。对于具有多个队列的一些较大的研究，最好选择具有较大凋落物尺寸和更平衡的后代性别比的菌株。
- 通过有效控制雌性在同一时间内交配的数量，管理配对和由此产生的交配可以支持学习调度和简化资源使用。这也可以更好地控制每天乱扔垃圾的数量。这使得可以预测剂量和抽样日期，并防止超载资源，如尸检。这些都是有效的学习计划和出色的执行的关键。专业的动物技术人员通过监测发情周期、计划交配、预测成功交配的次数以及何时进行交配来实现这一目标。这样的专业知识也允许用适当的统计力量估计完成特定端点所需的动物数量。
- 一些Dart研究，例如OECD 426需要行为终点。除了在所需行为测试中的经验外，处理和观察动物的综合体验对于在测试条件下成功的行为评估至关重要。
- 由于在一些研究中使用了几代人，在发育的所有阶段处理和健康监测都需要特别注意和注意。
试验剂量估计和论证配方的稳定性
证明配方稳定是一个关键的GLP监管要求。需要充分的稳定性能够以适合于研究设计的频率制备剂量。这有助于管理资源需求并最终成本。
DART研究类型的重要经验赋予准确预测每项研究设计所需的测试材料所需的知识。
优异的妊娠率和健康的垃圾尺寸允许群体尺寸保持在最低限度。随后，这最小化了测试材料要求，特别是对于较大的模型，由于它们的体重，需要显着更多的配方，因此每天测试物品比较小的啮齿动物。
优秀的物流执行力
由于不同的交配时间，需要受孕的DART研究可能有多个开始日期，所以测试物质的应用、取样和其他评估定期在几天内进行，包括周末。管理这样的物流需要一个专门的专家团队，他们可以灵活地安排这些时间。除了灵活的劳动力，灵活的空间也是必要的，因为复杂的研究可能会占用多个动物房间。此外，经合发组织443研究所引发的对后代的前瞻性应急规划也至关重要。能力往往是一个问题，特别是对于经合组织443研究，它可能涉及多个武器和几代人。Covance每年都有能力对不同的设计进行几项OECD 443研究。
精确分析和历史数据控制
大多数主要的经合组织Dart测试指南现在包括内分泌干扰终点。这些包括评估性成熟，Ano-Genital距离，甲状腺组织病理学和甲状腺激素测定（T3，T4和TSH [甲状腺刺激激素]）。
多年来，性成熟评估一直是许多药物研究设计和一些化学DART研究的常规方法。它需要充分的解释有关的年龄和体重达到有意义的评估。
Ano-Genital距离需要熟练的操作员来避免伸展可能人为地影响距离测量的皮肤。这些数据还需要评估相对于生长的测量，例如体重，以便提供对结果的有意义的解释。
甲状腺组织病理学是OECD 414指南的新增功能，这是一种研究设计，除了胎儿病理评估之外，历史上没有组织病理学。这增加了病理报告的另一个维度，可能会影响整体报告时间。
甲状腺激素在非常低的浓度下难以可靠地测量，例如涉及胎儿和后代的研究中的那些。用于T3和T4的测定必须高度敏感，有选择程度足以区分甲状腺激素，稳定的样品储存直到测试被触发和可重复地在实验室内和跨越实验室。此外，可以参考历史数据控制的测定，以允许适当的任何发现的解释。
结论
随着3RS驱动的增强的监管标准和添加内分泌干扰终点，DART研究的复杂性突出了标准毒理学研究的研究。最复杂的当前测试指南是经合组织443或EECRTS，有可能评估化学物质对多代生存，生长，发育，性功能和生育能力的潜在影响。提供成功的OECD 443研究需要科学洞察力，专注和经验丰富的团队以及卓越的学习物流和执行。
