什么是细胞因子风暴?
细胞因子释放综合征(CRS)，又称细胞因子风暴，是一种由疾病、感染或生物治疗不良反应引起的并发症引起的全身炎症反应。细胞因子风暴的临床症状是大量释放出一种强力的前炎性细胞因子混合物进入整个循环系统，导致严重的多器官损伤、衰竭或潜在的死亡。这是一种在药物开发中极其不需要的免疫毒理学副作用。
药物相关CRS的最佳记录案例之一是2006年进行的TGN1412临床试验。旨在针对CD28受体的这种单克隆抗体治疗旨在治疗血液学癌症和自身免疫疾病。在临床前安全测yaboapp体育官网试期间，研究结果表明，即使在安全的临床试验剂量的〜500倍时给药也没有严重不良事件。这些发现没有反映在临床试验中。所有受试者施用TGN1412经历了导致细胞因子风暴的输液相关的反应。因此，放置在动物模型上的依赖性较少，以识别并突出具有新型生物化合物给药的潜在风险。TGN1412试验不是孤立的事件;其他监管批准的治疗剂，包括Blinatumomab，Trastuzumab，Alemtuzumab，Muromonab和Car-T细胞也记录了类似的（但较低）的输液相关CR。
“如果存在细胞活化的迹象，则应进行体外研究[GJ1]以确定试验治疗是否有可能诱导诊所中的毒性，无论临床前毒理学研究。yaboapp体育官网- FDA.
什么是细胞因子释放测定(CRAs)以及它们是如何工作的?
细胞因子释放测定法(CRAs)是一种体外评估，利用从健康受试者收集的免疫细胞。试验的目的是检测全血或分离的淋巴细胞制剂，当与试验治疗药物合用时，是否会引发细胞因子风暴。所获得的反应是直接测量已知的阳性和阴性治疗化合物具有类似或已知的作用机制。上清样品用化合物孵育后回收保存。对于所有的分析格式，使用人类细胞因子阵列多路技术分析常规评估的细胞因子(IL-2、IL-6、IL-10、IFN TNF TNF -)。
体外评估CRS的方法主要有四种:全血、外周血单核细胞(PBMCs)、高密度PBMC和血生长内皮细胞(BOEC) PBMC共培养。表1详细说明了检测系统、靶点交联和治疗呈现的溶液/阶段。不同分析系统的更深入细节将在稍后的博客文章中描述。
什么时候需要CRA？
在TGN1412的实施例中，生物学是单克隆抗体;然而，应该测试任何具有与免疫系统相互作用的可能性的小分子或生物学。靶向膜受体的产品可能构成促进细胞因子释放的特殊风险。
癌症免疫疗法是一种越来越受欢迎的药物开发领域：许多治疗剂也靶向调节免疫功能的膜结合受体，所以应该使用CRA进行测试。
监管指南推荐什么？
调节因子质疑测试新型生物治疗剂时临床前测试策略的预测值。yaboapp体育官网因此，它已成为在体外CRAS到虚拟生物治疗实体中的监管期望。
根据FDA行业指导，治疗性蛋白产品的免疫原性评估，“如果有细胞活化迹象，应进行体外研究[GJ1]。为了确定测试治疗性是否有可能在临床诊断中诱导毒性，无论临床前毒理学研究的阴性结果如何。“yaboapp体育官网
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阅读CRS文章第二部分-风化细胞因子风暴:不同种类的细胞因子释放测定。
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