药代动力学（PK）数据收集在药物发现计划的早期阶段，可以为化合物的行动机制提供见解，确定有趣的特定属性，并指导决策点以优化下游发展。选择最合适的分析技术对于计算PK参数至关重要。

本文讨论了药代动力学数据的非隔间分析（NCA）如何帮助支持监管备案，创建预测模拟，并帮助研究人员选择铅分子或配方。我们还探讨了数据处理的主题，因为不同的方法和异常结果可能会导致延迟通过计划和不一致。最后，我们在使用生物学时涵盖独特的考虑因素以及将监管文件的挑战涉及到制定的监管申请，以便换取非界限数据（发送）规格的标准。

设置采样方案

Protocol development represents an ideal time to discuss study endpoints with your study director and pharmacokineticist. A robust, efficient sampling scheme is best reverse-engineered from the critical pharmacokinetic (PK) parameters. To start, it is universally important to capture the maximum concentration (Cmax), time of maximum concentration (Tmax), and area under the curve (AUC). The collection of additional samples during the absorption (absorption rate constant (Ka)) and the terminal elimination (half-life, clearance and volume of distribution, (t1/2, CL, Vd, respectively)) phases can be equally vital to determine parameters relevant to compartmental modeling for translational simulations and predictions, development or refinement of more advanced pharmacokinetic/pharmacodynamics (PK/ PD), physiologically based pharmacokinetic (PBPK) models and strategic adjustments to dose levels or frequencies.

In toxicology studies, the toxicokinetic (TK) parameters are a secondary endpoint and, accordingly, the sampling schemes are less robust. Figure 1 highlights the risk of characterizing elimination in with a limited sampling scheme. A stripped-down approach centered on Cmax and AUC should be considered to allow for a focus on exposure and, ultimately, safety margin. In addition, inclusion of additional trough samples during the dosing phase can provide important information regarding the magnitude and onset of accumulation, while collections during a recovery phase can help confirm a similar rate of elimination as seen in pharmacokinetic studies for compounds with longer half-lives, especially biologics.

图1：浓度-时间曲线，显示消除阶段的额外时间点

管理数据处理

与采样方案讨论并行，应概述处理数据和意外研究事件的计划。在临床前领yaboapp体育官网域，PK计量窗口中的研究模型的有限血容量以及研究中包含的有限的研究模型占据了结果的精度。因此，除非记录了定义偏差，否则使用标称剂量和采样时间的简单数据处理方法，除非进行了SOP定义的偏差，可以提供一致的参数，并且在我们的经验中，由大多数行业是优选的。

在行业中具有更多各种意见的区域是处理低于定量下限（BLQ）的浓度。由于生物分析方法变得更加敏感，所以由BLQ值影响的AUC部分已经减少，如图2所示。通过无条件地处理BLQ作为零治疗毒理学工作的保守方法将使任何剂量水平的暴露最小化并确保未来的预测不是基于膨胀值。为了一致性，我们还建议这种用于药代动力学研究的方法。最终，选择BLQ处理标准的最重要部分是整个程序的一致性。这确保了在计算参数并将数据带一起进行监管备案时确保相同的假设。

图2：显示不同BLQ处理影响的浓度-时间曲线

采取保守的毒理学方法，无条件地将BLQ处理为零，将使任何剂量水平的暴露最小化，并确保未来预测不基于膨胀值。为了保持一致性，我们还建议采用这种方法进行药代动力学研究。最终，选择BLQ处理标准的最重要部分是整个程序的一致性。这确保了在计算参数和将数据汇集在一起进行监管备案时的相同假设集。

在收到生物分析数据时，药动学家将对任何影响的数据进行全面审查，包括样品校正、研究行为评估和潜在异常值审查。如果观察到异常值，请考虑对研究过程中发现的任何根本原因进行调查，例如，口服给药或生物分析后的剂量、取样时间或呕吐物，例如稀释不当的样品或样品切换。

如果没有发现原因，可以使用Dixon Q测试等统计测试来确定任何值是否为异常值。研究进行或生物分析影响的任何离群值或值都可以排除在解释之外，而任何非统计异常值的异常值都可能会显示PK结果，包括并排除该值，以确保读者能够确定对PK解释的总体影响。

结合生物制品的特殊考虑

重组蛋白技术和RNA干扰开辟了一类新的分子，这些分子具有高效的潜力，同时具有最小的靶外毒性。随着工业继续向这些生物药物转移，需要多种方法来处理许多不同类别的治疗，包括单克隆抗体（mab）、抗体药物缀合物（adc）和小分子干扰药物

RNAs（siRNAs）。我们可以为这些分子所需的PK/TK分析提供指导，例如潜在抗药物抗体（ADAs）的存在。

During protocol development, the sample collection scheme may need to be altered from a traditional small molecule approach to ensure that critical PD endpoints are also captured, for example, sample collections at both Cmax and the maximum effect, Emax. For mAbs, the recovery phase may be used to characterize elimination, attempt to gauge the impact of target-mediated drug disposition (TMDD) or ADA on drug clearance, and quantify the total exposure over the duration of the study. For ADCs, additional time points following administration may be selected in order to determine exposure to the payload. For siRNAs, it may be critical to collect tissue samples at key organs, such as the liver (1), kidney, or spleen, to confirm uptake as the plasma data for these compounds tends to be less representative of the overall exposure.

虽然业界普遍同意，传统知识报告中应讨论ADA的存在和潜在影响，但对于如何最好地呈现传统知识结果，几乎没有共识。存在多种观点，例如倾向于包括所有研究模型，无论ADA状态如何，排除具有ADA的研究模型，无论暴露影响如何，排除具有ADA的研究模型和受影响的暴露，排除基于毒理学发现的研究模型，用和表示描述性统计没有这些标准，以及介于两者之间的一切。

随着生物疗法的各种适应症和药理学以及在ADA测定中仍观察到的可变性，我们建议清楚地提出了ADAS的影响，并始终施加标准。

满足发送要求

为确保项目内不同地点或研究提交的数据的一致性，并允许FDA在所有数据集上同时使用查询和可视化工具，从2016年12月开始的支持IND备案的适用研究必须随附发送格式的数据提交。通过PC/PP工作流组代表药代动力学浓度（PC）和药代动力学参数（PP）域，我们帮助发展了当前业界关于如何最好地准备和发送提交的共识，并可以为其他供应商生成PC/PP域。

虽然发送格式化数据提供了另一层复杂性，如图3所示，但它也提供了提高效率的机会。Covance已经使用经验证的对象构建了Phoenix®WinNonlin®工作流，这些对象能够使用PC或传统线性格式的生物分析数据，这些数据可以由内部或外部来源提供。

To facilitate seamless incorporation of the pharmacokinetic parameter (PP) files into the overall SEND submission, Covance also provide a series of supporting files and validate the PP Domain results using the Pinnacle 21 Validator Tool.

Pool-Def文件，它转换了属于每个药动学特征的研究模型，仅包含在使用稀疏采样方案的研究中。PP定义文件和研究数据审阅者指南（SDRG），该指南定义了分析中使用的方法、与分析中纳入的生命阶段的偏差以及PP领域验证的结果，包括在所有研究中。这些文件综合起来，可以直接从生物分析数据中忠实地再现PP域结果。

总之，在分析PK数据时需要考虑许多步骤。在没有确保所需的所有终点的情况下，往往正在进展，这可能导致关键数据未命中，研究重复和延迟时间表。其他挑战可能发生在方式，例如错位的采样方案，这可能导致重复努力，错过PK参数，甚至可能需要进一步调查的差异。关于您的策略的早期对话开始，更好。

With 170 clients in the last year, the Covance modeling and simulation team is in a unique position to survey the industry and provide consistent and efficient approaches that can meet study objectives across all phases of drug development.Let’s start the conversation to see how we can support your needs.

1 Dinkel，V.等人，狗和猴子的连续存活肝活检。海报发布于：美国毒理学学会2013年3月10日至14日，第52届SOT年会和ToxExpo。