随着AACR(美国癌症研究协会)年会的临近，许多业界和学术界的科学家都在忙着准备演讲和海报，他们希望这将是癌症治疗的下一波新浪潮，或下一个“新的和改进的”临床前模型。yaboapp体育官网然而，虽然这些可能性不大，但正是科学的进步推动着我们不断前进。无论是患者还是临床医生，我们都在拼命寻找新的治疗方法，即使胜算不大。这种满足未被满足的医疗需求的愿望正是新药被发现的原因。从I期临床试验到FDA批准，新的肿瘤药物只有5%的成功率。这是21种主要疾病指征中成功率最低的。1
无论是患者还是临床医生，我们都在拼命寻找新的治疗方法，即使胜算不大。这种满足未被满足的医疗需求的愿望正是新药被发现的原因。
如此低的成功率让每个人，从病人到台前科学家，都开始质疑模型和结果数据的有效性。这在癌症研究领域并不是什么新鲜事;我们都在尝试治疗一种能够欺骗宿主并适应生存的疾病。至少可以说，这是非常具有挑战性的。
临床前数据和临床结果之间存在着根本的脱节，这已被广泛发表。yaboapp体育官网将一种新的肿瘤疗法引入诊所的尝试十有八九会失败。这种方法的成功率只有其他治疗方法的一半;比如心血管和炎症。肿瘤治疗的低成功率使得制药公司和FDA在向绝望的患者提供新疗法时更加宽容。不幸的是，这导致了药物在临床环境中很快失败。在大约10年的时间里，有9985种新药进入了I期临床试验，其中31.2%(3163)仅用于肿瘤适应症。1,2高故障率导致行业批评，传统的临床前动物模型最多限制了它们的可预测性，并且在最坏的情况下严重不准确。yaboapp体育官网这可能是简单的替罪羊。改善和发展目前的临床前动物模型对于了解其潜力至关重要，并且同样重要的是yaboapp体育官网它们的局限性。传统的临床前（异种移植物yaboapp体育官网和同工）模型在过去工作，并继续成为高贵的工具。然而，解释所有这些模型产生的数据以及如何预测临床反应的方式可能是最大的差异所在的位置。
为了更接近地模拟人类疾病，许多人类和小鼠的肿瘤细胞系已经被进一步验证为原位植入物。与传统的皮下模型相比，将人类或小鼠肿瘤细胞植入起源组织可导致再现人类疾病的病理特征，并可增加转移累及率。3.与所有模型一样，原位种植有局限性;主要的疾病进展监测可局限于不理想的生存终点。最佳的情况是通过临床可平移成像技术(MRI或CT)或光学成像(BLI或FMT)来利用原位种植体。使用成像技术(临床可翻译或光学)的能力允许对同一动物的实体肿瘤或血液癌进行评估，正如在临床中所做的那样。以这种方式跟踪疾病负担和反应有可能成为一种非常强大的工具，将一种新药的临床前活性(反应)转化为临床成功。yaboapp体育官网
如果我们能够集体提高对新型癌症治疗评估的更严格的临床前标准，我们就有可能降低临床的失败率。yaboapp体育官网这样一来，当临床医生和病人在审查临床前数据时，就会增强他们的信心。yaboapp体育官网
近年来，病人来源的异种移植物(PDXs)的利用有了显著的提高。在一项细胞毒性和靶向治疗的回顾性分析中，当给药剂量为临床相关剂量时，PDX模型明显可以预测临床结果(~90%的准确性)。3.这是癌症研究领域的一个重大进步，但这些模型也有局限性。获得新鲜的人体组织具有挑战性，成功植入的几率，即使是在免疫功能严重受损的小鼠中，也约为30%。3.如果移植成功，维持这些PDX系作为未来使用的低传代模型会带来更多的并发症。从组织获取到运行效能研究，获取和维护模型的后勤工作，以及总成本，可能是这些PDX模型广泛使用和接受的最大障碍。
临床上，评估治疗的有效性的最常用的终点是一种行业标准化的术语和定义（重新入学标准）。对这个名单至关重要的是疾病对治疗的响应性;完全响应（CR），部分响应（PR），生存的总体增加。CRS定义为原发性肿瘤质量的完全回归。PRS被定义为〜30％的原发性肿瘤的部分减少。如果能够诱导可能导致对生存率产生积极影响的CRS或PR，则认为疗法是成功的。然而，在临床前设置常用的终点是肿yaboapp体育官网瘤生长抑制和肿瘤生长延迟;两者都被定义为疾病进展的放缓。遗憾的是，肿瘤生长抑制与存活率的总体增加不直接相关。这是一个关键差异; the evaluation of preclinical efficacy data within the research community is less rigorous and held to a different set of standards than its clinical counterparts. The lower standards allow for more drugs to get through to clinical trials which results in a greater number of clinical failures. This idea of aligning our preclinical and clinical standards is not novel. In an editorial published in the Journal of the National Cancer Institute, the authors called for a consensus among drug developers that unequivocally define what successful preclinical endpoints are.4如果我们能够集体提高对新型癌症治疗评估的更严格的临床前标准，我们就有可能降低临床的失败率。yaboapp体育官网这样一来，当临床医生和病人在审查临床前数据时，就会增强他们的信心。yaboapp体育官网
现在我们都知道变化很难，一夜之间发生的事情是天真，但现在的感知和做法的较小变化可能会产生重大影响。如果我们yaboapp体育官网正确使用它们，我们所有投资年份和多年来的临界模型都是有效的。这首先以简洁的协议设计，并以一致的数据评估结束。在临床试验中，新药将面临着患病的患者。研究界可以利用这种假设来设计更严格的临床前实验。yaboapp体育官网在临床中，肿瘤在原始组织内与血管床一起建立，以确保在启动时的存活。我们可以通过皮下或原位植入物模仿这种环境，只需允许肿瘤生长并yaboapp体育官网且变得更加建立。肿瘤建立所需的时间高度依赖于肿瘤线和植入物位置。可以用标准卡钳轻松监测皮下肿瘤，以确保逐渐增长。原位模型有点棘手，以确保肿瘤正在积极生长，除非您能够随着时间的推移而进行图像肿瘤。 This relatively straightforward step would save time and money that is wasted on false positive results generated from studies designed to treat tumors that are not at all or only barely established. At the time of final data analysis scientist and drug developers need to also alter how they define an active new drug. Using the clinical standards as a guideline for activity would decrease the number of new drugs being pushed into the clinic that inevitably fail. This starts with a shift away from tumor growth inhibition endpoints to the clinically translatable endpoints CRs, PRs, and overall all increase in survival.
这是一个不小的要求;试图说服整个领域的科学家和药物开发人员更努力地研究他们的临床前疗效数据，并将其保持在一套更稳健的标准上，显然会影响感知的成功率。yaboapp体育官网然而，如果在临床前投入更多的精力来优化这些新药，而不是过早地将它们推向临床，它们真正成功的机会将会增加。yaboapp体育官网从长远来看，所有这些都将节省时间、金钱和潜在的生命。
1Thomas TW, Burns J, Audette J, corrosion A, dows - hygelund C, Hay M.临床开发成功率2006-2015。BIO产业分析2016年6月。
2我们的癌症模型怎么了?《自然评论》2005年2月;卷4。
3.动物疾病模型:癌症的临床前动物模型及其在药物发现中的应用和效用。生化药理学2014;87卷,150 - 161。
4从临床实验到临床:转译肿瘤学的临床前实践需要一些重建吗?yaboapp体育官网JNCI 2013;第105卷第19期
