克服的设计挑战
ICH E14 REGULATORY GUIDANCE 2005 AND 2015
自国际统一会议（ICH）以来已有一年
更新了2005年的2005年心脏安全指南。2015年更新允许基于集中效应在第I阶段的浓度效果建模，作为透彻的QT（TQT）专用试验的合理替代QT间隔分析。这些阶段I数据以及临床前结果将在III阶段之前提交给FDA，yaboapp体育官网作为来自单独的TQT研究的豁免请求。这是个好消息！涉及基线校正数据的时间明智比较的专用TQT研究是昂贵而冗长的努力。它通常在概念证明之后发生，但在第III期之前。在现有阶段的QT信息集合上学习成本大大少，并且可以提前提供GO / NO-GO决策。
收集Qt间隔信息的目的没有改变。评估所有小分子非心脏药物具有全身性生物利用度的促进潜力的监管要求。延长的QT是可接受的与药物相关的扭伤DOSED指向的监管生物标志物 - 致命性心间心律失常。目前，已知市场上有超过90种药物导致QT延长并获得拨款标签。相反，心脏毒性是过去二十年的非批准和市场提款的主要原因之一。
选择合适的药物候选人
许多药物将在I期期间从Qt评估中受益。但是，某些药物可能不是TQT豁免策略的良好候选人。这些包括药物：1) have a positive hERG in preclinical development, 2) increase heart rate or have other autonomic effects, 3) require lengthy up-titration to achieve therapeutic levels, 3) have a delayed effect, or 4) are an extended release formulation.Additionally, the Phase I ECG data that are collected and analyzed must be similar to that of a dedicated TQT with interval analysis that uses a proven methodology. The model must also be predefined and include adequate data collected over a wide range of plasma concentrations from subtherapeutic to at least three to five times higher than exposures required to achieve efficacy. If these criteria cannot be met, a standard TQT study might be necessary.
TQT豁免限制
- 虽然设计用于支持TQT豁免的临床试验已经在肿瘤学中进行了几年，但ICH（2015）更新是基于更新的结果。可行性和设计是关键考虑因素，尤其是较小的主题/患者队列。没有公布的确定曝光响应 - QT建模指南。目前的设计假设假阴性和假阳性率将是最小的。可能无法检测到具有临界效果的药物。由于推荐蒙蔽ECG过度读取，用于无偏QT分析，需要考虑上升剂量研究的致盲状态。食物也可以改变Qt间隔。临床证据发现，碳水化合物膳食缩短了QT，最高可达27毫秒，饭后可持续4小时。QT豁免的未来指导可能会对食物效果或特定患者，种族或性别差异提供见解。最好的策略是提前计划QT设计，并寻求专家建议以克服临床和监管挑战。
共同战略与设计问题
| ► Does the preclinical data support following a TQT waiver approach? ►将QT豁免纳入我们的FIH学习结果，以获得一项重大的研究设计修改？ ► We do not know our asset’s clinical PK data yet. How do we include Exposure Response Modeling to capture QT data? ►是一个QT豁免最佳策略，以缓解监管风险吗？ ► Does collection of QT data during Phase I ensure my asset will qualify for a Waiver? ► When is the best time to collect QT Waiver data and how many subjects are required? |
参考资料
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