PyMT -可移植的小鼠乳腺癌模型

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乳腺癌仍然是全世界妇女中最多产和威胁生命的疾病之一。根据美国癌症协会的数据，2017年美国女性中约有253000例新的浸润性乳腺癌病例，导致41000人死亡。[1]约6-10%的新乳腺癌病例（15000-25000）被诊断为转移性乳腺癌（IV期）。然而，人们认为20-30%的乳腺癌会随着时间的推移而转移

动物模型可以是分析癌症发展和进展的非常有力的工具。其中一个例子就是转基因多瘤中T肿瘤蛋白(PyMT)模型。PyMT的表达被MMTV启动子/增强子限制在乳腺，并导致小鼠经历从癌前到恶性四个不同阶段的肿瘤进展。这些阶段可与人类乳腺癌相媲美。除了与人类乳腺癌的形态学相似外，mmtv - pymt诱导的肿瘤中生物标志物的表达也与人类预后不良相关的生物标志物的表达一致。这包括在MMTV-PyMT肿瘤进展到恶性阶段时雌激素和孕酮受体的丢失，以及ErbB2/Neu (Her2)和cyclinD1的持续表达

鉴于迫切需要和MMTV-PyMT模型的独特性，Labcorp开发并优化了该模型的可移植版本，该版本来源于转基因宿主小鼠(FVB/N-Tg(MMTV-PyVT)634Mul/J)。

原发性乳腺脂肪垫肿瘤生长

可移植MMTV-PyMT (PyMT)模型的原位原发肿瘤生长动力学如图1所示。中位倍增时间为~8天，肿瘤体积稳定增加，无明显肿瘤相关体重减轻。由于动物被安乐死的原发肿瘤生长，肺结节被注意到。生长速率允许一个四周的治疗窗口来评估抗肿瘤反应。

图1:雌性FVB/NJ小鼠MMTV-PyMT肿瘤的生长动力学和体重变化。

PyMT肿瘤的免疫特征

基线肿瘤免疫组成用流式细胞术如图2所示。淋巴细胞中CD8的分布是均匀的⁺和CD4⁺T细胞。虽然NK细胞有相当多的存在，但B细胞和NKT细胞的表达最少。肿瘤有大量的髓样细胞群，主要由G-MDSCs和M1-TAM代表。CD8的浸润⁺T细胞和NK细胞支持PyMT模型可能对免疫调节剂有反应的理论。然而，在肿瘤微环境中也有相当数量的骨髓抑制细胞。因此，我们测试了免疫调节剂的反应(见图3)，以确定PyMT模型更符合免疫抑制的“冷”肿瘤还是免疫应答的“热”肿瘤。

图2:PyMT肿瘤浸润的免疫谱

对检查站封锁和局部放射治疗的反应

为了评价免疫调节剂对小鼠的抗肿瘤反应，我们用检查点阻断抗体(抗mpd -1、抗mpd - l1和抗mctla -4)治疗原位PyMT肿瘤小鼠震源辐射. 单剂检查点抑制剂治疗显示轻度反应，导致肿瘤生长延迟3-6天，但无肿瘤消退（图3）。原位PyMT肿瘤仅对检查点抑制剂的治疗略为敏感，为联合治疗提供了明显的机会，显示出额外的益处。此外，该数据表明，该模型更符合“冷”肿瘤的特征。

图3:PyMT对检查点抑制剂的反应。

除了检查点阻断外，聚焦束辐射也被认为是一种有效的治疗方法，可以改变免疫抑制肿瘤的微环境。此外，放射治疗是许多乳腺癌患者的常见治疗方法。Labcorp利用小动物放射研究平台（SARRP；Xstrahl）以与患者放射治疗一致的方式向小鼠提供局部放射治疗。在这个模型中，我们测试了5、10或20Gy的单次、局部辐射剂量，发现它们具有良好的耐受性和高效性。20和10Gy剂量水平均产生强烈的抗肿瘤反应，完全反应者的发生率分别为100%和38%（图4）。根据该数据，建议联合研究使用单剂量5Gy的聚焦辐射。

图4:PyMT对聚焦辐射的响应。

概述

可移植PyMT是一种非常有用的模型，可用于评估针对乳腺癌的药物。该模型为研究社区提供了利用模拟临床疾病许多方面和复杂性的模型的能力。乳腺癌的许多临床方法现在都将免疫疗法和/或放射疗法作为正在进行的临床试验的一部分。我们在此概述的数据表明，PyMT模型适用于检查点抑制剂或低剂量聚焦束辐射的联合研究。联系Labcorp了解更多关于我们提供的可移植PyMT模型或其他乳腺癌模型的信息。

参考文献