CRO观点：推动多发性骨髓瘤临床试验的创新、一致性和可靠性- Insights From Our Labs to Yours

Despite advances in treatment options, multiple myeloma incidence rates have increased since 1990. Drug development for this complex disease requires a unique combination of technology and expertise. In this short series of blog posts, Covance will share perspectives on multiple myeloma testing, technique and innovation that can reduce variability and improve clinical trial data quality.

这是将在未来两个月出版的四部分系列文章的第一部分，为理解多发性骨髓瘤临床试验的现状奠定了基础。未来的文章将讨论与多发性骨髓瘤中心服务团队合作的潜在益处，CD138血浆细胞富集的作用，以及流式细胞术检测多发性骨髓瘤MRD，从探索性应用转向主要和次要终点。

多发性骨髓瘤：一种复杂的动态疾病

Multiple myeloma accounts for approximately 10% of all hematological malignancies, with more than 32,000 new cases diagnosed annually in the United States and 13,000 patients dying of the disease per year.¹2018年，全球新增多发性骨髓瘤病例近16万例，其中男性约9万例，女性约7万例。²While incidence rates have increased uniformly across the world since 1990, they remain highly variable, with the highest recorded rates in Australasia, North America and Western Europe.^三

Multiple myeloma is a complex and dynamic disease, with changes in patients’ cytogenic profiles influencing the disease course. As the profile patterns evolve from the characteristic early trisomic and IgH translocations to secondary changes including gain(1q), del(1p), del(17p), del(13), RAS mutations, and translocations involving MYC, the disease typically becomes more aggressive.^4,5因此，临床医生和研究人员能够有效地检测这些疾病，并且能够理解任何预测和预后的后果是很重要的。重要的是，染色体异常的发生率因检测方法而异。

有几个潜在的赞助商的挑战s conducting multiple myeloma clinical trials, including the production of statistically objective and defensible data and in their alignment with the evolving testing capabilities and associated technological landscape. Furthermore, access to combinable datasets within clinical studies is important to ensure high consistency, efficient reproducibility of testing, and optimized monitoring. These attributes are pivotal to generating reliable insights about the clinical efficacy of a potential new therapy. Covance Central Laboratory Services (Covance CLS) has established a dedicated multiple myeloma service and global processes to provide consistency and reduce variability.

疾病生物标志物检测进展

In patients with multiple myeloma, neoplastic plasma cells usually secrete abnormal immunoglobulin (Ig) or Ig fragments in serum and urine.⁶

诊断过程中的关键检测包括血清和/或尿液电泳、无血清轻链分析、基于骨髓或浆细胞瘤活组织检查的组织诊断，以及尽管与实验室角度无关的骨骼检查。⁶使用荧光原位杂交（FISH）和其他细胞遗传学检测（包括多参数流式细胞术）对活检组织进行检测，以分层患者风险并告知患者管理。^1,6

这反映在最新的国际骨髓瘤工作组（IMWG）诊断标准中，其中多发性骨髓瘤的定义已从症状定义的疾病演变为生物标记物定义的疾病（图1）。⁷帮助我们更好地了解多发性骨髓瘤潜在的预测和预后生物标志物的技术对于疾病的进展管理至关重要。Covance CLS提供了一个全面的测试菜单来支持IMWG测试建议。

不断演变的风险分层，正如测试告诉我们的

目前，多发性骨髓瘤患者通常被归类为高或标准（低）风险疾病。¹³Those with high-risk disease typically have an overall survival of two years or less, despite the use of novel agents, while low-risk disease is associated with a survival of ten years or more.¹³This risk stratiﬁcation provides a framework for the testing of therapeutic strategies within clinical trials, including the identification of new and more effective treatment options for high-risk patients.¹³Treatment of symptomatic, newly diagnosed multiple myeloma (NDMM) is dictated by eligibility for autologous stem cell transplant (ASCT) and risk stratification.¹尽管多发性骨髓瘤中已有大量的预后标志物被描述，但这些都不能完全解释这种疾病的异质性，并且已经尝试开发使用几种预后标志物的系统来更好地对患者进行风险分层。¹³

FISH板仍然是诊断多发性骨髓瘤最常用的方法。⁵虽然FISH提供了导致疾病的分子异常的基本信息，但是对于新诊断疾病的患者，通过乳酸脱氢酶（LDH）水平和血浆细胞中del（17p）、t（4；14）和t（14；16）的FISH分析，已经发展到国际分期系统（ISS）阶段，以便更准确地评估风险（修订ISS，R-ISS）。¹⁴

多参数流式细胞术（MFC）免疫分型也是诊断和监测大多数血液系统恶性肿瘤的主要技术。¹⁵加上病人的临床病史、分析结果和血液涂片的形态学评价，MFC是初步诊断工作的一部分，主要是因为它一般能在几个小时内提供结论性结果。¹⁵MFC为多发性骨髓瘤提供了许多有用的信息，包括预测和预后结果、反应评估和鉴别诊断。

识别预测和预后标志物

为了超越广泛定义的“高危多发性骨髓瘤”这一临床类别（约占所有新诊断患者的25%），需要更全面地了解肿瘤生物学，并根据患者的肿瘤亚型合理化治疗。¹⁶

FISH可以检测缺失、插入和易位，但不能检测突变，非常适合使用少量探针。因此，利用FISH技术从多发性骨髓瘤的复杂基因组中获得的信息量是有限的。⁵在过去十年中引进和发展的新测序技术（next generation sequencing；NGS）能够返回每个患者肿瘤基因组的详细信息。⁵Data shows that minimal residual disease (MRD)-negative status, as estimated by flow cytometry or NGS, confers around a 50% relative reduction in the risk of both multiple myeloma progression and mortality.¹⁷While the IMWG diagnostic criteria in 2016 include MRD as the deepest level of treatment response in multiple myeloma, current studies are ongoing to determine if treatment should be adjusted to reflect MRD status.^1,7此外，还需要确定MRD阴性是否可以作为监管部门批准的替代终点。¹⁶展望未来，在肿瘤基因组测序数量最大化并提供更高的敏感性之前，还需要技术发展，以及支持识别可能指导治疗的新预测标记物。¹⁶例如，检测循环无细胞DNA（cfDNA）和/或循环肿瘤细胞（CTCs）的“液体活检”方法有希望通过定义MRD阴性来进一步准确预测无进展生存率（PFS）。综合运用多种技术是描述大多数NDMM患者主要克隆基因病变的关键。⁵

集中、一致和可靠的测试方法

科文斯中心实验室服务提供一个专门的多发性骨髓瘤团队，在其全球中心实验室网络中使用相同的仪器和分析方法执行全蛋白电泳（PEP）、免疫固定电泳（IFE）、免疫球蛋白和自由轻链检测。这允许在规定的周转时间内对样品进行处理和测试。为了一致性和可靠性，解释由位于印第安纳波利斯的一个经验丰富的病理学家团队提供。这个团队平均每月解释7000次。所有PEP和IFE报告采用相同的格式，便于数据传输。

为了进一步支持预分析要求，该公司开发了一个全面而灵活的供应链，有效地将样本从采集点转移到检测实验室，并在样本采集、试管类型、防腐剂和样本储存方面提供一致性。

这种减少多发性骨髓瘤检测变异性的方法只是一个中心实验室如何帮助确保全球可组合数据和高质量结果的例子。IMWG 2016标准规定，MRD阴性可通过基于MFC或NGS的分析来定义，完全应答加上至少1/100000细胞的灵敏度。⁷我们的多发性骨髓瘤MRD流式细胞术检测，现在可用于主要和次要终点，已达到IMWG敏感性要求。其结果也将集中解释。

免疫疗法的进展需要进一步的创新。HYDRASHIFT 2/4 Daratumab分析（体外诊断，IVD FDA批准）可从Covance获得，以帮助确定分析结果是否反映残余药物抗体或残余骨髓瘤抗体。该试验允许在体外消除达鲁单抗给药对血清IFE测定的潜在IgGΚM蛋白干扰，并对免疫球蛋白IgA、IgG和IgM进行定量，同时对血清样品中的重链和轻链模式进行IFE解释。Covance很自豪能够支持FDA 510（k）对该分析的申请。

随着科学的不断进步，新的测试技术将会出现。在科文斯，我们致力于投资于先进的检测能力，以便我们能够继续支持研究人员，并保持在临床试验实验室服务的前沿。yaboapp地址亚博全站官网

关键要点：

开展多发性骨髓瘤临床试验的赞助者面临的挑战包括开发统计上客观和可辩护的数据、与不断发展的测试能力保持一致以及获得可组合的数据集。这些属性是产生可靠见解的关键about the clinical efficacy of a potential new therapy.
Covance CLS提供的专用骨髓瘤服务将全球流程与集中解释结合起来，以提供一致和可组合的数据.
Covance CLS提供综合测试菜单支持IMWG对多发性骨髓瘤的检测建议。
多发性骨髓瘤流式细胞术检测MRDat Covance已达到主要和次要终点的IMWG敏感性要求。
其他技术发展，如“液体活检”保证进一步准确无进展生存期（PFS）预测

当您在多发性骨髓瘤临床试验的挑战性环境中前进时，您需要一个可以提供一致性和减少变异性的值得信赖的合作伙伴。Covance集中式多发性骨髓瘤服务可以帮助您设置或保持实验室测试策略在正确的道路上。

今天与我们联系。

缩写

自体干细胞移植

cfDNA：无细胞DNA

循环肿瘤细胞

DNA: deoxyribonucleic acid

FDA: U.S. Food and Drug Administration

荧光原位杂交

免疫固定电泳

国际舞台系统

体外诊断

国际骨髓瘤工作组

低密度脂蛋白

多参数流式细胞术

最小残留病

新诊断多发性骨髓瘤

下一代测序

蛋白质电泳

PFS: progression-free survival

R-ISS：修订的国际分段系统

工具书类

Rajkumar公司。多发性骨髓瘤：2020年诊断、风险分层和管理的最新进展。血液学杂志2020;95(5):548–567.
Bray F，Ferlay J，Soerjomataram I等，《2018年全球癌症统计：全球185个国家36种癌症的发病率和死亡率估计》。临床医师肿瘤杂志2018;68(6):394–424.
Cowan AJ, Allen C, Barac A, et al. Global burden of multiple myeloma: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016.贾马·昂科尔2018;4(9):1221–1227
Rajkumar SV，Kumar S.多发性骨髓瘤：诊断和治疗。Mayo Clin Proc2016;91(1):101–119.
Bolli N, Genuardi E, Ziccheddu B, et al. Next-generation sequencing for clinical management of multiple myeloma: ready for prime time?前Oncol2020;10:189.
BMJ最佳实践。多发性骨髓瘤。2018年12月。
Kumar S，Paiva B，Anderson KC，等。国际骨髓瘤工作组关于多发性骨髓瘤疗效和最小残留疾病评估的共识标准。柳叶刀2016；17（8）：e328-e346。
Managing Myeloma. MediCom Worldwide Inc.https://www.managingmyeloma.com/tools/updated-criteria-for-diagnosis. 【查阅日期：2020年11月】
Kyle RA、San Miguel JF、Mateos MV、Rajkumar SV。意义未定的单克隆丙种球蛋白病和阴燃性多发性骨髓瘤。血液肿瘤学临床2014;28(5):775–790.
Rajkumar SV、Kyle RA、Buadi FK。意义未定的单克隆丙种球蛋白病的诊断、分类、危险分层和治疗进展：对疾病实体重新分类的意义。Mayo Clin Proc2010;85(10):945–948.
Kyle RA，Rajkumar SV。意义未定的单克隆丙种球蛋白病。血液肿瘤学临床1999;13(6):1181–1202.
Rajkumar SV，Dimopoulos-MA，Palumbo A等。国际骨髓瘤工作组更新了多发性骨髓瘤诊断标准。柳叶刀2014；15（12）：e538–548。
陈文杰，Dispenzieri A，Chim CS，等；国际骨髓瘤工作组。IMWG关于多发性骨髓瘤危险分层的共识。白血病2014;28(2):269–77
Palumbo A，Avet Loiseau H，Oliva S，等.多发性骨髓瘤国际分期系统的改进：来自国际骨髓瘤工作组的报告。J Clin Oncol2015;33(26):2863–2869.
Jelinek T, Bezdekova R, Zatopkova M, et al. Current applications of multiparameter flow cytometry in plasma cell disorders.Blood Cancer J2017;7(10):e617.
兰德格伦O，拉吉库马尔SV。多发性骨髓瘤诊断、预后和疗效评估的新进展。临床癌症研究2016;22(22):5428–5433.
Munshi NC，Avet Loiseau H，Rawstron AC，等。多发性骨髓瘤患者最小残留疾病与较高生存率的关系：荟萃分析。贾马·昂科尔2017;3(1):28–35.