新兴免疫肿瘤学疗法：检查点抑制剂后的生活 - 我们的实验室与您的实验室见解

生物治疗抑制CTLA-4（IPILIMIMAB），PD-1（Nivolumab，Pembrolizumab）和PD-L1（Atezolizumab，Avelumab，Durvalumab）的临床认可已经迎来了癌症免疫疗法领域的革命。到目前为止，批准发生在少数癌症组织中，包括黑素瘤，非小细胞肺癌和尿路上皮癌，但在2000年的这些药物的积极临床试验中正在进行中。将这些药剂联系在一起的常见作用机制是它们靶向T细胞检查点途径。在通过T细胞受体（TCR）和CD28，初级T细胞共刺激受体通过刺激T细胞启动这些方法之后，T细胞检查点受体的作用是降低T细胞增殖和效应功能。检查点受体可防止免疫应答继续不受控制，这可能会损害动物具有自身免疫或炎症损伤的动物。与检查点抑制剂作为阶级相关的成功导致其他检查点受体（例如，TIGIT，TIM-3，LAG-3）作为治疗的潜在靶标。在60多种临床试验中，患者患者靶向这些途径相关的效力。除了检查点抑制剂外，药物开发人员还在追求其他促进患者抗肿瘤免疫的方法。本博客将探讨调查和临床批准的其他一些方法。

T Celec Cospulation：前进有一条路线吗？

2006年，在健康的人志愿者中测试了对CD28（TGN1412）的有效激动剂抗体，用于安全性。CD28是T细胞中的主要成像受体，其通过CD80或CD86对抗原呈现细胞的刺激是在与TCR的接合同步发生时全激活幼稚T细胞。即使在非常低的起始剂量（0.1mg / kg），也不耐受CD28激动剂抗体，导致严重的细胞因子释放综合征（CRS）。¹这是针对刺激途径而不是T细胞中抑制检查点途径（例如，CTLA-4）的策略中的第一次挫折。随后，药物显影剂靶向维持T细胞存活，增殖和效应功能所需的较小有效的共刺激途径。Ax40（CD134），4-1BB（CD137）和GITR（CD357）的激动剂均在临床前发育和持续临床试验中的各个阶段。这些靶标的共同特征是它们是肿瘤坏死因子受体（TNFR）的所有成员超家族。每个靶标的大量临床前数据已经验证了对每个诊所的诊yaboapp体育官网所的路径。

已经证明OX40途径在维持T细胞增殖中发挥作用，抑制Treg函数和促进内存T细胞扩展。²通过T细胞活化诱导OX40表达。通过OX 40L或激动剂抗体刺激OX40促进多种同工小鼠模型中的抗肿瘤T细胞应答。Covance表明，一些同系模型对包括EMT6和CT26的抗OX40响应，但抗OX40很少引发具有已建立肿瘤的小鼠中的肿瘤自由幸存者（图1）。来自小鼠抗人10％激动剂抗体的一期I试验的临床资料提供了40％患者的客观反应的令人鼓舞的结果。^3.MOXR0916的组合I阶段试验（OX40激动剂）和atezolizumab揭示了两个目标反应。^4.I / II型临床试验，辉瑞，Chilyte，Bristol-Myers Squibb，Medimmune / AstraZeneca和Genentech / Roche正在进行中，具有八个Ox40激动剂。从这些试验中出现的数据将对刺激该途径的临床益处来提供重要的了解。

4-1BB（CD137）受体是另一种活化诱导的共刺激分子，其已被证明在T细胞和NK细胞生物学中具有重要作用。通过上调抗曝光蛋白，效应细胞因子产生和CD8 + T细胞扩张来促进细胞存活。^5.当激动剂在同胞瘤模型中测试激动剂时，这可能导致显着的临床前疗效yaboapp体育官网。我们在已建立的CT26和EMT6肿瘤中显示出抗CD137的有效的抗肿瘤活性（图2），其中肿瘤无幸存者是常见的。对于CD137的两种临床阶段激动剂抗体在临床试验中足够先进，以具有可用于审查的I / II数据。URELUMAB（BMS-663513）是一种人IgG4激动剂抗体，其显示通过IFN诱导的细胞因子升高测量的患者的药效学活性。^6.然而，这伴随着一些严重的不良事件，最常见的是疲劳，alt升降和AST海拔。Utomilimab（PF-05082566）是人IgG2激动剂抗体，其表现出更有利的可耐受性，仅常规报道且没有转氨酶升高。^7.然而，所有患者的客观反应率为3.8％，默克尔细胞癌的患者患者为3.8％。持续几项较大的临床试验，应提供更强大的患者反应率，并进一步了解靶向该途径的临床益处。

糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白（GITR，CD357）是TNFR超家族的另一个成员，其在T细胞的调节中起作用。它在Tregs上组成型表达，与许多其他TNFR家族成员一样，在激活后诱导效应T细胞上的GITR表达。^8.T效应细胞的GITR刺激通过增强细胞因子产生（例如IL-2和IFN-G）和CD25的上调来促进增殖。在Tregs中，GITR促进增殖，但抑制其抑制活性。与其他共刺激受体一样，加入聚醚的激动剂抗体可以促进同源小鼠模型中的有效的抗肿瘤活性。我们在EMT6乳腺癌模型中观察到具有抗聚合的激动剂抗体的相当温和的活动，但在CT26肿瘤中具有大量肿瘤的无肿瘤避免剂（图3）。BMS-986156是对聚醚的人IgG1激动剂抗体。在含有BMS-986156的I / IIa试验中，与Nivolumab，Pyrexia，Chills和疲劳组合是最常见的非严重不良事件。^9.Trx518是在早期临床试验中对GITR的人亚吡喃基IgG1激动剂抗体，并且在早期试验中表现出类似的可接受的耐受性，以及Treg耗尽的证据。^10.对于这些和其他激动剂抗体进行多种相二试验，持续评估患者的反应率和对整体存活的影响。未来几年将看到许多共刺激激动剂的临床数据的释放，这些临床结果将向研究界提供通报，以便在持续试图吸毒这些途径。

收养细胞疗法：睡得成功的替补舞台

虽然仍在评估治疗途径途径的治疗方法仍然针对临床疗效进行临床疗效，但治疗血液学恶性肿瘤的自体养殖细胞疗法（ACT）方法在2017年有毒品批准。Tisagenlecleul和Axicabtagene CileLueucel的批准，CD19针对嵌合抗原受体Tcell (CAR-T) therapies, has opened a new realm of individualized adoptive cell therapy whereby a patient’s T cells are genetically modified to recognize an antigen expressed on the surface of tumor cells. Tisagenlecleucel is approved for use in non-Hodgkin lymphoma (NHL) and B-cell acute lymphoblastic leukemia (ALL), and axicabtagene ciloleucel is approved for use in non-Hodgkin lymphoma (NHL). These ACT approaches require a target antigen on the surface of the tumor cells for the CAR-T cells to recognize and kill them.

评估Caryaboapp体育官网-T细胞活性的最临床前药理学已经用免疫缺陷小鼠的人细胞系异种移植模型进行了。然而，人T细胞通过用于人异叶草（例如胃肠裸体，点SCID）中的大多数标准免疫缺陷菌株中存在的小鼠NK细胞，通过小鼠NK细胞对细胞杀伤高度敏感。这导致了大多数研究人员评估ACT药理学在他们的研究中使用NSG，NOG或NCG小鼠。由于中断，这些株缺乏B和T细胞PRKDC基因，但由于IL-2受体常见γ链基因的靶向缺失，也缺乏NK细胞（IL2RG.）。双T和NK缺陷小鼠是允许更持续的汽车-T持久性的允许。Covance表征了NSG小鼠中一些人异种移植细胞系的生长，以支持Car-T和其他行为的评估。请联系Covance与我们的一个科学家们关于在NSG小鼠中验证的模型。已经产生了更专业的Nog转基因变异以促进行为的存活，包括分别表达人IL-2或人IL-15的HIL2 NOG和HIL-15 NOG。在某些情况下，这种补充是必要的，因为小鼠IL-2和IL-15没有结合人IL-2R和IL-15R以支持人Car-T细胞的存活。

迄今为止的行为的临床成功仅限于血液学恶性肿瘤，但许多临床试验正在进行评估Car-T和其他治疗实体肿瘤的方法。这些细胞疗法将面临成功的免疫抑制屏障，以成功的抗肿瘤免疫，即固体瘤中的所有免疫疗法，包括PD-L1的表达，转化生长因子-B（TGF-B），吲哚胺2,3-二氧化酶1（IDO1它们的活性和基质障碍。总体而言，临床前血液学癌卵yaboapp体育官网泡移植模型数据预测NHL和B-全部的未来临床成功。对于皮下人性上皮癌的临床前异种移植数据是仍然是一个开放的问题，还将证明在实体肿瘤患者中的反应yaboapp体育官网预测。

这是免疫肿瘤学研究中的令人兴奋的时期，COVANCE继续投资模型和技术开发，以支持对您的小型免疫疗法的评估。

¹Suntharalingam等人。，在抗CD28单克隆抗体TGN1412的相1试验中的细胞因子风暴。n Engl J Med 2006;355：1018-1028。

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