非酒精性脂肪肝(NAFLD)是指在没有显著酒精摄入或病毒感染的情况下，脂肪或脂质在肝脏中积累。在NAFLD中，有一系列的疾病，从肝脏脂肪过度储存(NAFL)到脂肪加炎症(称为非酒精性脂肪性肝炎或NASH)，到肝纤维化和肝硬化，或伴有肝功能丧失的终末期肝病。NASH是发达国家最常见的肝病病因，主要是由于肥胖和2型糖尿病的发病率增加。一定比例的NASH和肝纤维化患者将发展为肝衰竭或肝细胞癌或肝癌。事实上，NASH被认为是未来几年肝移植的首要原因，因此早期识别高危患者至关重要。
不幸的是，到目前为止唯一确定诊断NASH和肝纤维化的方法是肝活检，这有局限性。因此，迫切需要非侵入性的生物标志物来分期NAFLD，并识别那些有进展到终末期肝病风险的人，以便他们能够早期和积极地治疗，以防止进展。除了NAFLD的诊断和/或分期外，评估NAFLD患者的心血管疾病(CVD)等共病风险也很重要。CVD仍然是NASH患者死亡的主要原因之一。在成人中，NAFLD和NASH已被证明有助于形成更多的动脉粥样硬化脂蛋白。例如，NASH患者通常具有代谢性疾病和胰岛素抵抗患者的典型脂蛋白特征，例如:致动脉粥样硬化小密度低密度脂蛋白(LDL)颗粒增加，大密度高密度脂蛋白(HDL)颗粒减少，大极低密度脂蛋白(VLDL)或富甘油三酯脂蛋白颗粒增加。
虽然正在对鉴定生物标志物和多变量算法来识别成人的诊断和阶段NAFLD的进展，但它仍然是将这些发现转化为儿科患者的临床护理的挑战。在幼儿期间，儿童在成年人中具有罕见的组织学的门户模式，这被认为是疾病的早期形式，因为它随着儿童年龄而进入青春期和成年早期。也许是因为这一点，已经研究过迄今为止的群组的数据表明，用于诊断纳什在儿童中有用的生物标志物与可在成人中使用的生物标志物不同。1，2因此，需要做更多的工作来充分描述这种疾病在儿童中的特征，并充分确定NAFLD和NASH在儿童人群中的负担的大小。
与NAFLD和NASH的诊断相比，儿童中胰岛素抵抗和心血管疾病等共病的生物标志物往往与成人中发现的相似。例如，有研究表明，在西班牙裔美国青少年中，肝脂肪可以预测心血管疾病的风险。3.纤溶酶原激活剂抑制剂-1（PAI-1），在NAFLD中增加的成年人中CVD的标记，与NAFLD儿童的NAFLD，胰岛素抵抗和血液发生血脂血症的组织学严重性紧密相关。4.Moreover, it was recently shown in a presentation at the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) Annual meeting in Washington D.C. that similar to assessment of CVD risk in adults, the nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR)-measured lipoprotein profile may be useful for assessing CVD risk in children with NASH. Key findings in this study included the following differences in lipoprotein particles and sub-fractions between pediatric subjects with NASH and NAFL: 1) Decreased large and increased small HDL particles and decreased HDL size in NASH, and 2) Increased total triglyceride-rich lipoprotein particles and GlycA, a marker of systemic inflammation in NASH. The lead author and expert in the study of liver disease in children, Dr. Miriam Vos from Emory University concluded that “We found significant differences in the patterns of lipoprotein particles in children with NASH, compared to those with NAFL, suggesting that the increased CVD risk in NAFLD is already present in children with NASH.”
治疗儿童NASH的药物临床开发面临的挑战
用于治疗鼻腔和/或肝纤维化的儿童的药物发展的最大挑战之一是缺乏非侵入性生物标志物，其作为响应的替代品。类似于纳什的诊断，绝对监测纳什和肝纤维化药物治疗的唯一方法是肝脏活组织检查。在相当短的时间段内，在相当短的时间内将儿童受到儿童对多种肝脏活组织检查，以监测在临床试验中的治疗方法。丙氨酸氨基转移酶（ALT）已被用作在儿科群体中进行的几种试验中的替代终点，尽管它不是纳什和/或肝纤维化的特定标记。然而，监视ALT级别存在限制，包括它不具体纳入的事实。因此，正如需要使用非侵入性生物标志物肯定诊断肿瘤和肝纤维化的那样，迫切需要在临床试验中监测药物治疗的非侵入性生物标志物。
由于开发潜在疗法的挑战，已经测试了很少的药物治疗NAFLD和纳什在儿童中。通过监测ALT中的减少，在儿童中测试了二甲双胍和维生素E.然而，没有迄今为止没有迄今为止的药物，以引起儿童肝活检或替代生物标志物终点的显着改善。5.在某些研究中提供了生活方式修改，包括饮食和锻炼，包括纳什，肝纤维化和替代品等纳什，肝纤维化和替代生物标志物等体重减轻。5.然而，维持生活方式改性可能是挑战性，并且在治疗这种日益常见的儿童疾病方面的持续成功是必要的新疗法。除了寻找治疗纳什的治疗之外，还需要一种综合性的儿科护理方法，这些儿科护理方法解决肝异常以及伴随的胰岛素抵抗和血脂血症。在此同样的AASLD会议上，纳什临床研究网络（NASH CRN）呈现纵向数据，展示了NAFLD儿童糖尿病患儿的高发病率（8％在1-2岁以上的2型糖尿病）（摘要56）。因此，建议需要测试以识别将迅速进入糖尿病的人，以便可以设计疗法来打断进展。因为2型糖尿病，肥胖和NAFLD通常紧密相关，所以减少重量和进展到2型糖尿病的疗法也可能对来自NAFL到NASH和肝纤维化的进展具有有益的影响。逆转这种疾病三合会常见的血脂血症的疗法对于降低CVD风险也可用于降低CVD风险，这可能在血脂血症在生活中如此初发生的群体中具有较长的效果。
总之，与肥胖，代谢综合征和2型糖尿病一样，NAFLD是一种代谢疾病，其在儿科人群中生长。寻找非侵入性生物标志物来诊断NAFLD，鼻肌纤维化，以及在临床试验中进行监测治疗是成人和儿科人群中的高度未满足的需求。虽然已经取得了一些进展，但更多需要进行以解决这些挑战，并减少儿童纳什的迫在眉睫的流行病。
参考
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- jin et。Al。，肝脂肪量预测心血管风险，与西班牙 - 美国青少年之间的胰岛素抵抗无关。脂质健康分裂，2015;14:39。
- jin et。Al。，纤溶酶原激活剂抑制剂-1与非酒精性脂肪肝病儿童肝损伤和肝损伤的严重程度。Pediatr肥胖，2016;1-7。
- Vos MB等人。，Naspghan诊断和治疗儿童非酒精性脂肪肝疾病的临床实践指南：来自NAFLD（ECON）专家委员会和北美小儿胃肠学，肝脏学和营养学会（Naspghan）的建议。J PediaTr Gastroenterol Nutr，2017;64（2）319-334。
