优化人类吸收，新陈代谢和排泄（HAME）研究及其时序增加了药物发展成功，节省时间和资源的机会。这款数字白皮书提供有关如何在规划和开展HAME研究时做出正确选择的建议和洞察力，以及如何利用临床前和临床伙伴关系来最大限度地提高益处。yaboapp体育官网
为什么需要Adme /人类ame（HAME）研究？
在给药后，了解药物的吸收，代谢和排出是药物开发过程的关键部分，以及HAME研究（也称为人大规模研究），这是评估药代动力学（PK）性质的最佳研究之一一个新药物。
人类和动物中候选药物的代谢物谱通常通过使用放射性标记药物的大规模平衡研究产生。
监管机构，包括FDA和国际协调会议（ICH），需要以下内容大规模平衡研究作为新药物批准过程的一部分：1
- yaboapp体育官网临床阶段：吸收，分布，代谢和消除（ADME）研究
- 本研究的主要目的是鉴定和定量循环母体药物和代谢物，评估组织分布，并阐明动物模型中的消除途径和消除率
- 临床阶段：HAME研究
- 药物的放射性标记版本用于评估人类毒品相关材料的总命运
- 本研究通过评估药代动力学，质量平衡，排泄途径和母体药物的代谢途径和药物的吸收，新陈代谢，消除药物的速率以及消除药物的安全数据
- 关键目标是确定是否存在任何人特异性（即“独特的”代谢物）或不成比例的代谢物。一种不成比例的药物代谢物是人类血浆浓度较高的代谢物而不是非临床研究中使用的动物2
人们认识到，在动物中进行ADME研究是不足以鉴定人的放射和循环代谢物谱，以减轻人类丧失丧失性的贫死代谢物的风险。因此，必须进行HAME研究以确保代谢物型材与在临床前的ADME研究中观察到的代谢物型材相当，并鉴定任何不成比例或独特的人代谢物。yaboapp体育官网3.
理想情况下，人类AME研究应该在临床试验的第III期之前进行，以解决药物代谢物的安全性。
虽然对需要进行放射性标记的HAME研究的需要达成共识，但识别和管理与药物代谢物安全有关的任何风险，但对符合这一目标的适当研究的指导并不总是明确的。
监管要求的定期更新提高了这种情况;然而，不确定性仍然存在，许多药物开发商运营基于风险的策略，以满足药物代谢物安全测试的指导的要求。
其中一个策略决定何时与一些开发人员一起运行HAME学习，这些开发商希望早期允许在任何重大研究花费之前停止潜在的有问题的药物，而其他人以更具可预测的化合物持续下去，可能会等到第二阶段后期。
然而，在大规模临床试验开始之前尽早进行HAME研究，具有多种优势：它可以有效地管理可能的代谢物，需要安全测试;允许更多时间来阐明可能是耗时的主要消除途径（并且通常包括临床相互作用研究）;并且可以帮助降低营销授权的障碍。
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最近关于优化Adme / Hame研究的见解
HAME研究的监管要求是什么？
世界各地的法规正在不断更新，以便获得有关的药代动力学数据，以了解药物和潜在的药物相互作用进入III期的潜在药物相互作用。表1中概述了关键的全球条例。
| 监管要求 | |
| 食品和药物管理局（FDA）药物代谢物的安全测试指导2 | 可以提高安全问题的人代谢产物是在稳定的最终培养的总药物相关暴露的10％上存在的那些，仅在人类血浆或人体较高水平的代谢物中鉴定的代谢物应该是考虑安全评估。这种代谢物称为不成比例的药物代谢物 |
| 协调国际会议（ICH）M3（R2）指导4. | 当在暴露于曝光中观察到的毒性有关的暴露的10％和人类的毒性研究中的最大暴露，有必要进行人代谢物的非临床表征，而不是毒性研究中的毒性研究中的最大暴露每日施用剂量<10mg，药物相关材料的更大级分可能更适合于测试的触发器 |
| 欧洲药物（EMA）药物互动指导5. | 建议在药物相关材料的曲线（AUC）下有贡献> 10％的代谢物在结构上表征尿液中放射性的总回收率，粪便应超过剂量的90％，并且> 80％的回收放射性确定的信息在开始III期临床试验之前，应在研究药物的药代动力学上支持其他药物产品的预测 |
表1. HAME研究的不同监管要求概述。
更新的食品和药物管理局（FDA）指导方针“促进在药物开发过程中尽早尽早在非临床安全评估和人类中使用的动物代谢的任何差异。发现药物开发后期药物代谢产物的这种差异可能导致发展延误。“2
这FDA.那协调国际会议（ICH）M3（R2）指导而EMA同意，构成的代谢物> 10％的人血浆中药物相关含有药物的10％需要评估（表1）。2,4
此外，在临床前研究中不观察到人类的代谢物。yaboapp体育官网可能需要对人类暴露更高的代谢物的进一步毒理学检测比临床前物种更高。yaboapp体育官网
进行HAME研究的关键步骤
人类AME研究需要大量资源，投资和多学科多网站合作;因此，这些研究需要彻底的计划，以确保您实现所有目标并节省时间和资源。
我们在规划HAME研究的非临床和临床阶段时，我们努力的优化时间表如图1所示。包含综合临床前和临床阶段的综合规划过程约22个月。yaboapp体育官网
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速率限制步骤通常是可覆滤阶段，其从对GMP（良好的制造实践）的开始约10至11个月，可用于临床的放射性标记药物。放射性标记药物及其放射化学稳定性的可用性决定了你何时可以在HAME研究中开始给药。
可热化合成阶段通常分为两部分：首先，生产的NongMP材料，用于临床前研究，第二种，其产生用于人类使用材料的GMP合成。yaboapp体育官网
作为最小的，啮齿动物组织分布研究（通常通过定量全身放射造影[QWBA]）和啮齿动物排泄平衡研究是支持放射性标记的HAME研究所需的临床前的ADME研究。yaboapp体育官网
来自QWBA研究的剂量测定数据定义了临床放射性化剂量，因此，技术批次和GMP合成所需的材料的具体活性。GMP合成阶段的数量在逐案的基础上确定，并依赖于三个因素：放射化学剂量，同位素稀释和待施用的配方。
结合Adme放射性标记药物和GMP HAME放射性标记药物作为一个啮合合成实验室内的一个项目结合，可以显着降低时间表和成本。如果药物开发策略包括在临床阶段之前进行HAME，那么在ADME放射性标记药物的NongMP制造过程中为可偏热的近代的近代中间体产生额外的库存，只有小的增量额外成本，但可以在节省的额外增加股息临床GMP制造的时间和成本，往往从时间表中切割数月。
HAME试验的主要终点是鉴定和量化血浆，尿液和粪便样品中存在的代谢物。通过在早期建立人类代谢物的鉴定和定量，药物开发科学家更好地了解决策，并能够将项目变坏。这通常在临床阶段的主要终点期间和遵循数据库锁定，即放射分析和PK测定后。
阶段报告通常在代谢物调查完成时附加到最终临床报告。对人代谢物调查的成功至关重要是在大鼠或非致请生的非临床样本产生的经验时构建。具有监督珍贵临床样本的提取，浓缩和分析的相同团队的益处，因为不应忽视非临床分析的那些。
进行HAME研究的分析策略
样品采集
准确的样本收集和处理对于HAME研究成功至关重要。尿液和粪便样品用于放射性至少每天至少在研究的整个持续时间内收集，直到满足放电标准。分析全血和血浆放射性以及母体和已知代谢物的生物分析需要血液样品。
样品收集应遵循典型的PK等离子体剖面，对于放射分析，还应继续，直到满足放电标准。除非放射性标记处于不稳定位置，否则通常不需要收集用于放射性分析的过期空气，或者已知通过过期的空气具有排泄物的排泄物的途径。
使用精制的PK型材收集用于代谢物分析的样品，以确保T最大限度和围绕t的许多样品最大限度收集并继续整个研究期，以确保可以完全定义任何晚期的新兴或持续的代谢物。
应仔细考虑样品采集时间，以确保不超过血液总量的最大限制（每人500毫升）。
代谢物的定量和鉴定
期望是，您确定可能导致人类整体暴露的所有代谢物。通常，这包括低于调节指南的10％的人，低至代谢产物的含量为1-5％，尿液和尿液中的同类血液和粪便同样为1％。
数据通常呈现为总放射性的百分比，但也可以呈现为父级贡献的百分比。代谢物调查是相对资源的密集型，因此可以使用几种策略来减少分析的样本数量，同时最大化每个主题数据。
例如，样品池可适用于血浆，尿液或粪便。通常，将在受试者内制备等离子体池，以产生代表等离子体曝光的曲线（AUC）池下的区域。同样，可以在所选时间点的主题中准备池以生成池以进行进一步分析。
评估代谢物分析/ ID的放射性剂量
选择给人类施用的剂量并确定剂量是否可以证明给予放射性物质咨询委员会（ARSAC）的管理，以下必示必须说明：
- 循环代谢物的潜在浓度
- 在HAME试验中可能会达到的检测限
这是使用剂量测定数据和早期数据进行说明的，例如来自单个或多个上升剂量（悲伤/ MAD）研究和临床前ADME数据。yaboapp体育官网
从剂量测定研究中获得的数据，为放射性的量提供线性刻度，设置了什么是合理的放射性剂量水平。
这将指示放射性剂量的增加是否会增加检测放射性标记代谢物的灵敏度。大多数研究落在0.1-1 MSV [国际放射保护国际委员会（ICRP）IIA指导委员会的范围内;但是，最多可以证明2 msv。
有什么可放射合成挑战？
选择最佳的放射性标记位置，以确保全面跟踪所有代谢物
放射性标记的位置至关重要，因为必须跟踪和量化所有代谢物。理想地，放射性标签以代谢稳定的位置掺入，允许大多数在等离子体，尿液和其他基质中循环的代谢物。
这decision on where to position the radiolabel is often a trade-off between incorporating the radiolabel towards the end of the synthesis (to reduce costs) and having the radiolabel in the core of the molecule, i.e., in a more metabolically stable position (to give better data)
计算放射性剂量的水平以获得足够的量化
给人类施用的放射性剂量水平对于确定HAME研究的科学结果至关重要。如果剂量太低，则可以不可检测到放射性标记的测试材料和/或其放射性标记代谢物。
如果没有足够的放射性标记剂量以提供适当的放射率的响应，则可能必须考虑加速器质谱（AMS）作为替代方案。然而，这种技术非常昂贵，并且在“冷”实验室中发生任何处理。
设置高于必要的剂量可以使受试者随着癌症的风险增加，并且不符合Alara（与合理可接受的）指导。如果正确的计算，基于临床前分析数据和人类药代动力学数据，通过专家进行正确的计算，可以显着降低这些风险。yaboapp体育官网
药房和临床行为挑战是什么？
制定决策
需要与HAME研究平行开发一个“适合用途”制剂。必须测试配方稳定，并且必须与用于给药的任何设备/设备兼容。
应尽早考虑给药途径，因为它会影响活性药物成分（API）的释放测试要求和分析所需的材料量。此外，根据具体活动，可以为合成增加相当大的成本。此外，必须建立正确的放射性剂量，以便这不超过监管委员会批准的。
对HAME研究的成功至关重要，是具有持牌的现场GMP药剂，以处理放射性标记材料。制造部位取决于客户的偏好以及放射性标记材料的稳定性。
放射性较差的恢复可能有多种原因
受试者的不合规（例如，泄漏样品或忘记收集样品）是人类行为如何导致放射性恢复低的示例。
另一种考虑因素是选择粪便样品的合适溶剂影响均匀性，这也会影响放射性的回收率。
确保适当的知情同意
知情同意必须涵盖样品的放射性分析和代谢物分析。应以明智同意书的形式定义样本保留的最大持续时间，并反映进行这项工作所需的时间。一旦完成，样品可以根据人体组织法（HTA）处理。
来自两个全球网站的HAME研究前端批准的差异的例子
对HAME研究批准的法规在世界各地不同。图2显示了英国和美国的例子。
在英国，与所有临床试验一样，需要对药物和医疗保健制品监管机构（MHRA）进行临床试验授权（CTA），以进行调查药品（CTIMP）的临床试验。与其他临床研究相比，HAME研究提交的主要差异是，需要提交用于放射性标记材料的研究药品掺杂（IMPD），包括用于放射性标记API和非放射性标记API的必要的支持数据。
MHRA审查可能需要大约3-6周，具体取决于MHRA初次审查后提出意见。道德委员会（EC）审查可以与MHRA审查平行进行，可以提交给ARSAC。EC和ARSAC提交都是通过集成研究应用系统（IRA）系统进行的。ARSAC的作用是检查试验受试者的辐射暴露是否在可接受的限制范围内。除了EC接收的文档之外，ARSAC审查还包括包含以下内容的表单：
- 研究概述
- 研究的目的
- 放射性物质的细节（从Dosimetry报告中提取）
- 辐射风险评估
ARSAC审核可能需要8周，具体取决于提出的查询。ARSAC批准仅需要给药，因此可以在ARSAC批准之前启动筛选，从而取下HAME研究的关键路径。参与者的招募可以与所有三个提交（CTA，EC和ARSAC提交）平行进行，以便在收到MHRA和EC批准后，筛选可以开始。
简而言之，在美国，该过程受FDA规定根据机构审查委员会（IRB）的管辖。在IRB审查之后，最多需要1周后，招生可以在筛查前4周开始，这取决于试验化合物的研究新药物（IND）状态（图2）。在此之后，在给药之前进行28天的筛选期。
如何克服HAME研究的关键挑战
正如您所见，有多种挑战可能会影响HAME研究的成功。通过使用综合的早期药物开发平台来解决这些的一种全体化方式。
使用综合临床前临床方法yaboapp体育官网
临床开发计划的最佳方法是综合性早期药物开发平台。拥有资源，专业知识和必要的基础设施可供选择和执行监管策略和早期临床发展计划是一种有效的减轻风险的方式。综合发展平台涉及赞助商和合同研究组织（CROS）之间的协作和协调努力。
一条集成方法允许您节省批准的时间，有助于您尽可能完全理解分子，确保优化分析的更好规划并提供一致的结果。各种组成部分跨越哈姆斯研究的规划，从可辐射合成到非卷轴研究;临床行为，分析参与以及解决监管和安全问题的数据。
HAME研究结合了可辐射合成，化学，制造和对照（CMC）的技术领域，具有代谢物ID（MATID）剂量计量计算，临床药理学和药房的临床前ADME。yaboapp体育官网
设计临床研究的yaboapp体育官网临床前研究
为确保您的临床前数据支持临床研究，您需要yaboapp体育官网确保对这些研究之间的对准以下因素：
- 放射性同位素 - 不同的同位素具有不同的性质，因此在放射性方面对组织的风险不同
- 性别
- 当使用不同的路线时，给药途径（或者具有额外的理由和推断）
- 足够的采样时间提供可靠的AUC数据，包括C.最大限度和消除阶段
此外，组织分布研究应覆盖适当的时间范围，从而可以评估吸收，暴露和消除以使得能够进行准确的剂量计计算。
在本研究中，必须在量化放射性的适当期间评估剂量测定指南中覆盖的所有关键组织。
确保放射性剂量与合理的可取性达到学习目标
放射剂量必须足以允许完全量化和代谢物表征，但在临床试验中对人类安全的限制。各种分析策略可用于优化在临床HAME研究中的恢复。
例如，必须彻底分析与早期临床前ADME数据的剂量测定研究中获得的数据，以便您建立您将在人类样品中获得的放射性标记代谢物的可能浓度。yaboapp体育官网
另外，使用样品制备和浓缩技术，例如样品池，允许您在可能的情况下处理样本以降低有限的检测。
结论
精心设计和强大的Adme和Hame研究对于展示对潜在药物的安全性和功效的信心。监管机构需要在临床前物种和人体中掌握临床前物种和人类代谢物谱的知识。yaboapp体育官网
在发育早期进行这些研究可以具有多种益处，例如在安全方面能够有效地管理代谢物。在药物发育后期发现独特或不成比例的药物代谢物可能导致延误。
Adme和Hame研究的早期投资和彻底规划可以减轻这些问题。这些研究需要合成放射性物质，这是昂贵的，耗时的，并且在许多情况下，技术上困难。
在临床开发计划中进行HAME研究的成功需要综合的早期药物开发平台，涉及不同团队之间的协作和协调努力。
Covance和Arcinova.
Covance与长期合作关系Arcinova.为全球生物技术和制药行业提供完全综合的药物开发套餐。通过提供Arcinova Services以及我们自己的广泛的药物开发能力，可以在简化和优化的过程中提供端到端服务。
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参考和链接
- Coppola P，安德森A，Cole S.人体大规模平衡研究在监管意见中的重要性。CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol 2019; 8（11）：792-804。
- 食品和药物管理局。药物代谢物的安全测试：行业指导。可用于：https://www.fda.gov/media/72279/download.。访问于2020年9月
- 景气。人类ame。可用于：//www.wfliji.com/services/analytical-services/drug-metabolism-and-pharmacokinetic-services/metabolite-ideration/human -ame.html.。评估9020。
- 国际协调理事会。M3（R2）用于药物临床试验的非临床安全性研究。EMA / CPMP / ICH / 286/1995 HTTPS：//www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-guideline-m3r2-non-clinical-safety-sudies-condent-human-clinical-trials-marketing-authorisation_en.pdf。9020年9月。
- 欧洲药品管理局。药物相互作用指导研究药物相互作用。CPMP / EWP / 560/95 / REV。1否。2 **可用：https：//www.ema.europa.eu/en/documents/scienticific-guideline/guideline-inction-dorge-intaring-revision-1_en.pdf。9020年9月。
缩写与首字母缩略词
- HAME：人类吸收，新陈代谢和排泄
- PK：药代动力学
- Adme：吸收，分布，新陈代谢和消除
- QWBA：定量全身放射自显影
- FDA：食品和药物管理局
- ICH：国际协调理事会
- GMP：良好的制造实践
- ARSAC：放射性物质咨询委员会的管理
- 悲伤：单一升序剂量
- 疯狂：多个上升剂量
- AMS：加速器质谱
- Alara：与合理可接受的一样低
- API：活性药物成分
- CTA：临床试验授权
- MHRA：医学和医疗保健制品监管机构
- CTIMP：调查药品的临床试验
- 欧共体：伦理委员会
- IRAS：综合研究应用系统
- IRB：机构审查委员会
- IND：调查新药
- CRO：合同研究组织
- CMC：化学，制造和控制
- AUC：曲线下的区域
