EMT-6同源乳腺肿瘤模型 - 进行免疫肿瘤学研究的有力工具

作者:

Sheri Barnes博士,|主任,科学发展

日期:

2018五月

乳腺癌是妇女在美国最常见的癌症,是癌症死亡的第四大原因。在2017年,估计有252710个新病例被诊断和40610只病人死亡(所有新发癌症的15%)的发生。早期发现与改进治疗方案一起举措已导致今天超过90%的增长,从75%在1975年的5年生存率。[1]尽管有利的生存统计,转移性疾病仍然是一个治疗模式的挑战,并经常导致死亡。出于这个原因,新的治疗乳腺癌的持续发展是必要的。

免疫-肿瘤联合治疗乳腺癌的进展

虽然有几种治疗方法可用于对抗激素或her2驱动的乳腺癌,但对于三阴性乳腺癌谁也无法把这些靶向治疗的优势病人。添加到这个问题,尽管在治疗黑色素瘤和肺癌免疫治疗的成功,乳腺癌已被证明是通过检查站封锁或其他免疫疗法特别是治疗困难。然而,随着近年来对集中努力免疫肿瘤接近乳腺癌,新兴临床数据表示的希望,尤其在联合治疗中。[2]以帮助推动这种研究不断深入,Covance公司已经开发出了EMT-6同源乳腺肿瘤模型。在BALB从移植增生的肺泡结节衍生/ c小鼠,[3]该模型将完整的小鼠免疫系统的优点,并作为在免疫肿瘤学空间的有力工具。

测试组合疗法使用EMT-6型号

作者:

Sheri Barnes博士,|主任,科学发展

日期:

2018五月

乳腺癌是妇女在美国最常见的癌症,是癌症死亡的第四大原因。在2017年,估计有252710个新病例被诊断和40610只病人死亡(所有新发癌症的15%)的发生。早期发现与改进治疗方案一起举措已导致今天超过90%的增长,从75%在1975年的5年生存率。[1]尽管有利的生存统计,转移性疾病仍然是一个治疗模式的挑战,并经常导致死亡。出于这个原因,新的治疗乳腺癌的持续发展是必要的。

免疫-肿瘤联合治疗乳腺癌的进展

虽然有几种治疗方法可用于对抗激素或her2驱动的乳腺癌,但对于三阴性乳腺癌谁也无法把这些靶向治疗的优势病人。添加到这个问题,尽管在治疗黑色素瘤和肺癌免疫治疗的成功,乳腺癌已被证明是通过检查站封锁或其他免疫疗法特别是治疗困难。然而,随着近年来对集中努力免疫肿瘤接近乳腺癌,新兴临床数据表示的希望,尤其在联合治疗中。[2]以帮助推动这种研究不断深入,Covance公司已经开发出了EMT-6同源乳腺肿瘤模型。在BALB从移植增生的肺泡结节衍生/ c小鼠,[3]该模型将完整的小鼠免疫系统的优点,并作为在免疫肿瘤学空间的有力工具。

测试组合疗法使用EMT-6型号

在这种情况下,我们提供了我们使用EMT-6模型进行初始疗效研究的数据。这些数据将有助于设计与新疗法合理结合的研究,同时进行更多的研究。EMT-6模型的控制肿瘤生长如图1所示。平均翻倍时间为5.5天,允许至少三周的治疗窗口来激发抗肿瘤活性。未治疗的肿瘤和用同型对照抗体(大鼠IgG2b)治疗的肿瘤的生长速率几乎是重叠的。为了确定EMT-6对免疫调节治疗的反应,我们用checkpoint blockade(抗mpd -1和抗mpd - l1)和抗mcd137(一种共刺激分子)治疗了患有EMT-6肿瘤的小鼠。此外,由于病灶放疗经常用于治疗乳腺癌,我们包括了放疗单一疗法和联合疗法的建模。

图1为EMT-6皮下成长图
图1:EMT-6皮下生长
图2:EMT-6响应检查点抑制剂。
图2:EMT-6响应检查点抑制剂。

整体与对照相比(图2)响应检查点封锁温和。虽然动物的一个子集做了回应,治疗与抗MPD-1和抗MPD-L1还提供了余地组合改善。此外,震源辐射在其他同基因模型中,10Gy的剂量会导致明显的肿瘤生长延迟,但在EMT-6中仅提供了适度的活性。在此方案中加入抗mpd -1提供了一些附加的影响,但三联疗法仍有改进的空间。相比之下,单抗mcd137治疗对EMT-6的反应较强(4/10 TFS)。结合震源辐射提供名义改进(5/10 TFS) anti-mCD137单一疗法(图3)。这些数据表明使用EMT-6模型的优势探讨双重或三重组合策略,利用辐射,检查点封锁,和/或costimulatory分子受体激动剂。

图3:病灶联合放疗对EMT-6的反应
图3:病灶联合放疗对EMT-6的反应

肿瘤内浸润的免疫细胞的组成

当询问模型免疫肿瘤的目的,这也是重要的是知道浸润的免疫细胞的组成成肿瘤。为此,检测为表示为总CD45 +细胞的百分比(图4)浸润T细胞和髓样细胞220-385立方毫米之间肿瘤。在所有肿瘤中的髓系车厢横跨M2巨噬细胞,单核细胞的MDSC和粒MDSC的均匀分布。M1巨噬细胞浸润比其他髓源细胞中相对较低。该组合物是暗示免疫微环境,其可能有助于解释与大多数免疫疗法的方案测试的有限的反应。

图4:EMT-6型渗透T细胞和髓样细胞分析
图4:EMT-6型渗透T细胞和髓样细胞分析

相比之下,T细胞车厢证明intertumor变异与三五肿瘤显示CD4非常低的水平+和CD8+T细胞。有趣的是,与CD4细胞相比,这些肿瘤中的Treg组成在肿瘤之间表现出更小的可变性+和CD8+T细胞浸润。研究正在进行,以确定变异性是否见过浸润CD4+和CD8+这些EMT-6肿瘤的T细胞是该模型生物学固有的,或者如果在更大的样本量下变异将正常化。

EMT-6——一种强大的临床前免疫yaboapp体育官网肿瘤模型

该EMT-6同系乳腺癌模型具有有利的免疫轮廓和可以用作一个健壮的临床前免疫肿瘤学模型。yaboapp体育官网我们的数据支持在调查与辐射,检查点抑制剂,或共刺激分子的新型治疗组合使用这种工具的。请科文斯接触与我们有关如何EMT-6,或者我们的其他同系机型之一,可用于你的下一个免疫肿瘤学研究的科学家说话。

[1]Howlader N,没有人AM,Krapcho男,米勒d,毕晓普K,Kosary CL,于呒,鲁尔Ĵ,Tatalovich Z,Mariotto设计A,路易斯DR,陈HS,福耶尔EJ,Cronin的KA(EDS)。SEER癌症统计回顾,1975至2014年,美国国家癌症研究所。马里兰州贝塞斯达,https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014/的基础上,2016年11月SEER数据提交,发布到SEER网站,2017年4月。[2]Vonderheide,RH,Domchek SM,克拉克,AS(2017)免疫治疗乳腺癌:什么是我们缺少什么?临床癌症研究,23:2640至2646年。[3]罗克韦尔SC,卡尔曼,RF,Fajardo的,LF(1972)一连续移植小鼠乳腺肿瘤及其组织培养适应的衍生物JNCI,49的特性:735-749。


注:研究是在按照一个AAALAC认证的机构适用的动物福利法规进行