嵌合抗原受体T细胞，体外和体内临床前模型，以及监管和安全考虑yaboapp体育官网
在最近的一次网络研讨会，我们提出并讨论了过继细胞治疗临床前计划的核心的IND/IMPD提交。yaboapp体育官网下面是一个简短的总结，以及来自该事件的深刻的问题与回答。
细胞治疗是肿瘤治疗的发展中增长最快的行业之一。与过继细胞疗法的临床发展，一个广泛的临床前/非临床策略都可以通过发展连续过渡这些新的治疗的候选者。yaboapp体育官网其中最有前途的方法涉及被设计来攻击选择的目标疾病“设计师” T细胞。细胞从患者自身的白血细胞中收获，包括T细胞，和病毒载体递送编码嵌合抗原受体（CAR）到T细胞中的基因。所述改造的T细胞，然后在生物反应器扩大的同时，患者接受化学疗法，以降低他或她的白血细胞数，以容纳进入CAR-T细胞。这些CAR-T细胞注入患者体内的血液，在那里增殖，然后检测和摧毁癌细胞。
这些过继细胞治疗需要一套健全的体外和体内临床前药理学分析和模型。yaboapp体育官网yaboapp体育官网临床前过程包括体外功能验证，如转导效率、载体拷贝数、T细胞表型、体外细胞毒性评估和细胞因子分泌。过继细胞治疗的体内模型包括行业标准的人或小鼠细胞系衍生(CDX)模型、人患者衍生(PDX)模型和人源化小鼠模型。这些体内模型通过追踪和监测疾病负担和对治疗反应的纵向小动物成像和流式细胞术对T细胞持久性的体外分析的能力得到补充。
虽然该行业一直由CAR和T细胞受体(TCR) T细胞疗法主导，但新兴的治疗方法包括CAR自然杀伤细胞(NK)细胞，它可能与双特异性杀伤细胞因子(BiKEs)和三特异性杀伤细胞因子(TriKEs)联合使用。1。
过继细胞疗法的安全性评估策略与传统疗法的评估有相似之处，但在总体安全计划中需要仔细考虑这些差异。例如，常见的CAR-T细胞副作用的聚集可能被传统毒理学标准认为是不利的，但是许多这些标准使毒理学家质疑如何将传统规则应用于这种相对新的方式。这些不良反应取决于暴露途径和剂量水平，并使用替代动物模型进行测试，以评估个性化细胞药物的安全性和有效性。
包括FDA“快速通道”和“突破性”项目在内的特殊监管规定，可能有助于加快针对严重疾病的先进疗法(包括CAR-T细胞)。快速通道治疗包括收集安全性和有效性数据，证明有可能解决未满足的医疗需求。突破性指定用于初步临床证据表明该药物比现有的上市治疗药物有显著改善的治疗。
研讨会Q＆A
问：科文斯在GLP格式运行体内血液NSG模型，以及在哪里？其设施行为肿瘤模型的研究？
A：是的，我们我们在格林菲尔德，实验室中运行带有肿瘤的GLP研究，我们在麦迪逊开展非肿瘤携带的研究。在密歇根州安阿伯设施进行非GLP患肿瘤的研究。
问：对于成像细胞治疗迁移到实体肿瘤，你可以用荧光素酶或荧光探针标记细胞吗?
A：从理论上说，是的。有一些已发表的研究，其中荧光素酶表达的T细胞已被用于光学成像。这个过程可以挑战，需要更深入的讨论和审议;仪器灵敏度的电平必须被克服以相对于准确评估的过程中成像真正的基于细胞的疗法。
问：在活体模型中选择肿瘤细胞系作为靶向抗原的因素有哪些?
A：在体内使用前，确保目标抗原在感兴趣的细胞系上充分表达。对于细胞表面的外来抗原，我们可以使用流式细胞术、Western blot等方法进行评价。
问：请问科文斯队了解GLP安全研究，以便能够对青蒿素的IND FDA的期望是什么？
A：是的。今天正在销售我们一直在参与CAR-T细胞疗法，以及IND审批等过继细胞疗法，具有广泛的跟踪记录。
问：Covance GLP安全性研究是否包括致瘤性或白血病转化?
A：是的，我们可以在体内和体外进行这些研究。然而，应该首先考虑应用这些测试对这类治疗是否在科学上有用，因为大多数过继细胞治疗往往不能持续足够的时间和足够的量，从而导致致瘤性条件或白血病转化事件。
问：科文斯是否有GLP生物分布可用？
A：是的。根据靶标或生物标志物的不同，我们可以通过qPCR或流式细胞术来评估生物分布或分布(和持久性)。
问:根据毒理学研究报告，临床研究的起始剂量应如何确定?
A：临床剂量从安全性和功效数据的组合建立的。需要考虑如何从动物模型到人类缩放量，并考虑到肿瘤体积，目标和恶性肿瘤。
问：这是更快 - CD34移植或外周血单个核细胞 - 为什么？
A：人CD34(干细胞)的移植过程需要更长的时间，稳定的移植需要12-16周。这是因为干细胞必须以骨髓为家，与血管周围生态位的内皮细胞共同建立，开始对称分裂，并产生分化的子代(前细胞后是终细胞)。人pbmc包括将纯化的人外周血细胞直接注射到小鼠体内。人PBMC模型的寿命较短，但考虑到PBMC中已经存在分化的子代，通往成熟免疫细胞的路径加快了。因此，您从一开始就有了一个通常以适当的方式建立的模型。
作者：马里兰富兰克林博士，执行董事，科学发展，科文斯临床前肿瘤和布赖恩·麦金托什，博士，研究总监和细胞和基因治疗铅，科文斯yaboapp体育官网
- Szun Szun茶,等。(2016)三轮车和自行车加入了癌症免疫疗法高速公路上的汽车行列。人类疫苗和免疫疗法。12(11): 2790 - 2796。
本次网络研讨会是科文斯提供的科学系列会议的一部分，该系列会议关注与当前和未来肿瘤学应用相关的趋势、机遇和挑战。学到更多并注册即将举行的网络研讨会，主题包括过继细胞疗法、检测癌症驱动基因突变的生物标志物技术、新型靶向治疗等。您也可以从我们的细胞和基因治疗教育中心了解更多在这里。
