非酒精性脂肪性肝炎的发展概况
与II-IV期心血管/代谢组高级医学总监Claudia Filozof(医学博士、博士)和Richard Williams(医学博士、法学博士、全球监管事务执行策略师)进行问答
现在是开发NASH药物的好时机吗?如果是，为什么?
克劳迪娅:是的，那是一个非常好的时间。有许多公司开始了NASH的开发，而且到目前为止，还没有批准任何治疗方法来满足巨大的医疗需求。卫生部门也对支持企业加快发展表现出极大的兴趣。如果你有合适的化合物，开始一个NASH项目有很多好处。
理查德:如果我们不能治疗这种疾病，社会将付出巨大的代价。我认为大多数制药公司，无论大小，都将其视为一种未得到满足的巨大医疗需求。对于这种未满足的医疗需求，监管机构可以授予有条件批准(在美国加速批准)，即允许该药物上市，条件是该公司随后根据临床结果表明其具有临床效益。
你认为纳什均衡发展中最关键的挑战是什么?
克劳迪娅:公司仍然需要对主要和许多次要终点使用侵入性方法，但患者可能不愿意进行多次肝脏活检。此外，完成一项临床结果研究至少需要5到6年。另一个重要的挑战是这种疾病的自然史:许多患者会自行消退，这使得安慰剂行为在某些情况下难以预测。
理查德：一个风险涉及报销。公司必须考虑其他国家的卫生当局是否愿意支付这种药物以及他们想要看到的证据。最好的策略是在该过程中早期对健康技术评估群体进行对话，然后纳入临床终点，以证明该治疗对付款人眼中的患者具有真正的好处。
公司是否应该考虑将现有药物用于NASH治疗?
理查德:由于这是一种未被满足的医疗需求，而且没有得到批准的治疗方法，所以制药公司在重新利用药物方面可以相当有创意。例如，减轻体重可能对NASH患者有效。如果一家公司有一种可以减肥的药物，这可能是一个有趣的途径。安全性是已知的，所以这就减少了开发这些产品的一些风险。
早期疾病试验的理想目标人群是什么?
克劳迪娅:我们知道有些患者可能会病情恶化，所以公司不应该将处于疾病早期阶段的患者包括在内。如果他们根据肝活检选择患者，他们可能希望纳入NAFLD活性评分至少为4的非酒精性脂肪性肝炎患者。由于肝纤维化是进展的主要驱动因素，因此必须纳入一组肝纤维化患者
公司如何确保他们选择了正确的生物标志物?
克劳迪娅:最被接受的生物标志物是肝酶的变化，如谷丙转氨酶(ALT)。但是ALT作为NASH的生物标志物有局限性。在疾病的许多阶段，ALT水平可以正常，只有三分之一的NASH患者有高ALT。
公司需要考虑化合物的作用模式，以及生物标志物的敏感性和特异性。胰岛素抵抗是疾病发展和延续的关键因素。一般来说，胰岛素抵抗的改善与NASH的改善有关。炎症、凋亡、氧化应激和纤维化的生物标志物也应该被考虑。
你对纳什发展的未来有什么期待?
理查德:这是一个快速变化的领域，我们正在等待更好的、非侵入性的终点出现。如果是这样，那将导致更快的注册。患者可能会在组织学改变之前出现生化变化，因此有可能加速发育。
克劳迪娅:我认为确诊为NASH的患者人数在不久的将来会增加。我们最终可能会得到多种化合物，而最终的处理方法可能是不同作用模式的组合。在中期，一个无创的标记有望被验证。
科万斯在这方面有什么能力?
Richard:我们是为数不多的几个在整个药物开发过程中提供支持的cross公司之一，从临床前到第四阶段。我们有肝病专家，他们可以帮助完善试验设计的各个方面，无论是降低成本还是使用生物标志物进行临床决策。我们的客户还与我们的药物开发专家合作，他们可以解决对产品成功至关重要的市场准入和监管问题。因此，我们可以为想要将NASH疗法推向市场的公司提供全方位的服务。
